文章來源：深藍觀
今年的藥品審評中心（CDE）似乎比去年更加忙碌。
據藥智網統計，2023年1月藥審中心受理總量為1335個，同比增長6%。新冠口服藥的突然提速雖然說有特殊原因可循，先聲和君實的新冠口服藥不到半個月走完了從申請受理到附條件批準上市的流程，但藥審的這種因宏觀環境波動的情況，也給后面國產新藥的研發帶來一定啟示意義。
CDE一直密切追蹤新冠藥物的研發進展。CDE針對新冠藥物的研發以及上市標準制定了一系列指導原則，鼓勵申請人與CDE進行溝通交流。去年8月，CDE調整了新冠口服藥的審評標準，為國產新冠口服藥上市提速。新冠第一波感染高峰期，CDE明確表示加快新冠肺炎臨床診療急需藥品的審評審批。
然而，不僅是新冠藥物，CDE快速追蹤甚至提前引導創新藥研發已經成為常態。據研發客統計，2022年CDE正式發布指導原則60條，指導原則征求意見稿73條。其中，涉及臨床研究、單個疾病或藥物相關方面的正式文件和征求意見稿都多達30余條。
相關指導原則的下發，一方面是用一些SOP工具去提高流程效率，另一方面也是在彌補歷史欠的賬。但先去哪一個技術和治療領域里去做“指導”，某種程度上也反映了CDE對各個方向上的一個短期關注態度。
就在CDE熱情高漲時，創新藥慢慢進入冷靜期。
據藥智網數據，2022年創新藥IND受理量為五年內首次下降。二者之間不能說沒有關系，CDE的理性引導對平抑研發過熱有一定作用。但更重要的是資本退潮后，企業在避免同質化競爭。
值得關注的是，除了平抑研發過熱，CDE的工作重點還有鼓勵罕見病、兒童用藥、療效突出的臨床急需的創新藥和改良新藥。在這一部分，CDE能發揮的作用更多，除了發布技術和溝通辦法的指導，CDE還在開展特殊審批程序、真實世界研究，加速創新藥上市。
CDE是中國制藥公司打交道最多的一個部門，它的審評關注點，也是醫藥行業中期的一個發展趨勢。
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IND新藥數量減少，未來或許更少
2017年的創新藥種下許多希望。那一年，1類化藥的新藥臨床試驗申請（以下簡稱IND）數量和新藥上市許可申請（以下簡稱NDA）數量相較2016年有了質的飛躍。1類生物藥還沒有形成氣候，但治療用生物制品的比重顯著增加，潛力股不少——傳奇生物提交國內首個CAR-T臨床試驗申請，信達生物的首款國產PD-1提交上市申請……
后來的五年內，愿望逐步兌現，IND和NDA逐年上市，并在2021年達到歷史最高水平。2021年共83款新藥獲批（國產新藥51款，進口新藥32款），其中20多款產品屬于細分產品類別上的首款，包括首個在中國獲批的CAR-T療法復星凱特的阿基侖賽，和國產首款ADC榮昌生物的注射用維迪西妥單抗。
然而頂峰也可能是下滑的起點。2022年，創新藥的研發有些續不上力。
據藥智網統計，2022年CDE受理IND申請1226個品種（受理號2197個），同比減少4.9%；NDA申請208個品種（受理號328個），也少于去年。
具體來看，2022年1類創新藥申請946個品種（受理號1727個），其中化藥申請452個品種（包含IND申請436個品種，NDA申請16個品種），同比減少12.0%；中藥申請42個品種（包含IND申請33個品種，NDA申請9個品種），同比減少19.2%。
值得欣慰的是，1類生物制品申請452個品種（包含IND申請441個品種，NDA申請13個品種），逆勢增長8.3%。我們終于看到生物創新藥和化學創新藥齊平的一幕。
以生物藥一己之力，并不能為創新藥力挽狂瀾?？雌饋韯撔滤嶪ND數量的下滑幅度不高，其實已經代表著行業調轉方向，進入冷靜發展期。
中國藥科大學國際醫藥商學院副教授柳鵬程解釋稱，藥品研發不是想停就停，品種不是說有就有。今年的新藥臨床申報和上市申報情況，可能是五年前乃至十年前立項情況決定的。
正是由于這股慣性存在，資本寒冬和新冠疫情對新藥受理量的影響還沒有在2022年充分表現出來。等到幾年后慣性消失，資本寒冬的影響才會充分體現到數據上，到時候估計整體都要下滑。
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誰在給創新藥“潑冷水”
在2022年的CSCO-CDE專場上，CDE副主任楊志敏曾表示，與2021年PD-1/PD-L1等靶點扎堆相比，當下抗腫瘤藥IND申請過熱現象已得到緩解。
PD-1/PD-L1一度是內卷化體現最明顯的賽道。即便是PD-1“四小龍”已經成功上市、納入醫保，依然擋不住其他藥企前赴后繼。2020年CDE共接受臨床試驗申請9768項，60%為抗腫瘤藥申報，其中PD-1/PD-L1最多，有133項。
CDE早早表明了對PD-1的態度——不會設定具體的PD-1/PD-L1批準個數，但是會通過提高審評門檻來限制后續臨床開發者。
比如，后續的產品沒有出現療效顯著上升的情況下，原則上對同一個適應癥不采取附條件批準；臨床設計的對照標準將不再是對照化療，而是與PD-1+化療進行對比。2021年11月19日，CDE發布《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》，對以往審評標準的進一步優化及成文，進行理性引導。
而對于尚處于早期階段，但有可能重演PD-1內卷之勢的領域，CDE選擇主動行動，讓政策跑在企業前頭。2022年CDE發布指導原則60條，指導原則征求意見稿73條。有關新藥研發的指導原則發布數量發布數量超過10項，涉及雙抗、ADC、腫瘤治療性疫苗等藥物領域。
但人為指引的力量是有限的。指導原則中的觀點和建議僅代表藥品審評機構現階段的考慮，對企業藥物研發不具有強制性的法律約束力。創新藥之所以形成新局面，更重要的原因在于，企業對同質化競爭困局的預判。
柳鵬程說，“如果某個賽道能賺錢，但監管端發文讓企業不要想著來賺錢，企業家大概率不一定會聽。企業家更關注市場情況。就比如國產PD-1，后來的新藥不一定能進得了醫保，且定價要低于已上市PD-1最低價，還要投入大量資金建立自己的學術團隊，進行營銷推廣，明顯無利可圖。”近兩年獲批的五款PD-1/PD-L1正面臨著類似的困局，給還沒入場的PD-1研發企業很大警示。
“還有一種情況，企業研發不出臨床優效的產品，于是就順水推舟，及時在立項時規避了某些熱門靶點。”柳鵬程補充道。
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仿制藥、特殊人群用藥，在寒風中堅挺
據藥智網數據，在新藥IND和NDA雙雙下降的時候，仿制藥則在寒風中獨自堅挺。2022年同名同方藥、仿制藥、生物類似藥上市許可申請（以下簡稱ANDA）1722個品種（受理號2317個），同比增長29.7%。
仿制藥在2021年就表現出很強的增長勢頭。據CDE數據，2021年以注冊申請類別統計，IND同比增長55.81%；NDA同比增長20.43%；ANDA同比增長59.06%。
來源：CDE官網
ANDA的上漲邏輯，主要是中國實際上還很多該仿制還沒有仿制的藥。
四年前，中國藥科大學國際醫藥商學院的科研團隊曾經做過一個研究，將美國橙皮書收載的重大疾病防治用藥、公共衛生藥品等列出來，通過比對發現，中國已上市品種只有其1/3左右。甚至有一些海外的原研藥已經過了專利期，國內依然沒有仿制藥。沒有仿制的這部分，都是仿制藥企的增量市場。
在柳鵬程看來，集采政策也有助于仿制藥企拓展增量市場。“集采確實是壓縮了仿制藥行業的利潤，但是它壓縮的是原本競爭就比較激烈的品種?，F有業務被壓縮后，仿制藥企想要存活，必須求變。從仿制藥轉型創新藥的成功率并不高，所以更大可能是，這些藥企仿制一些競爭不激烈的獨特品種，避開仿制藥集采政策。雖然這一類品種的市場規?？赡鼙容^小，但只要能占據一定市場份額，足夠一家藥廠生存發展。”
ANDA數量保持上漲另一個邏輯是生物類似藥崛起。原本ANDA領域是化學藥的主場，2020年以來赫賽汀、安維汀、美羅華等重磅生物原研藥的專利保護到期，國內藥企紛紛布局相關藥物的研發。
于是生物類似藥密集上市，包括貝伐珠單抗、阿達木單抗、 曲妥珠單抗等多個重磅品種。生物類似藥市場規模增速呈現持續增長的趨勢，2020 年已經達到 64億元，2030年有望達到590億元。
國內的特殊人群用藥數量也遠少于海外市場，但很長一段時間以來研發熱情和上市熱情并不高，需要被扶持著前進。
2020年《藥品注冊管理辦法》發布，CDE宣布重點關注罕見病、兒童用藥領域。去年，2022醫保目錄動態調整也向這部分特殊人群用藥傾斜，為患者提供用藥保障，減輕患者費用負擔。
特殊人群用藥也成為特殊審批程序最大的受惠方之一。去年納入優先審評程序的49個品種中，兒童用藥和罕見病藥物多達20個品種。2022年納入突破性治療品種中，也不乏用于治療血友病、重癥肌無力、SMA的罕見病用藥。
CDE化藥臨床一部主審審評員鄒麗敏用生動的比喻形容過這兩個程序：突破性療法資格的藥物處在I期和II期研究，相當于在研藥物被選入“三好學生”；優先審評意味著高校自主招生成績好的學生能提前發放錄取通知書。
從數據來看確實有所改變，2022年獲批的新藥中，有66個兒童用藥品種通過技術審評，相較2021年的47個品種數量大幅提升；罕見病也是獲批新藥較多的治療領域。
柳鵬程表示，藥品福利向好發展，是一個社會更加文明的標準，也是中國社會必然的趨勢。因此保障特殊人群用藥的大方向是不可逆的。而只要扶持力度到位，會在一定程度上促進罕見病用藥和兒童用藥市場發展，形成正向循環。
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2023年值得重點關注的領域
從政策進展來看，關于真實世界證據支持藥物注冊申請的指導原則尤其值得重視。真實世界研究在助力藥品加速上市，特別是兒童用藥和中藥方面，大有用武之地。相關征求意見稿在去年發布，今年年初就迎來更實質的進展——試行文件在2月16日正式發布。
CDE開展真實世界研究的試點在海南博鰲樂城國際醫療旅游先行區，這里在使用國內尚未注冊的進口特許藥品的過程中積累了寶貴的真實世界數據。CDE將真實世界數據經過科學、嚴格的設計、采集、處理、分析和評價，轉化為真實世界證據，用于在中國注冊審批。
如今已經有青光眼引流管、飛秒激光眼科治療系統、普拉替尼等9個藥品醫療器械產品，通過使用樂城真實世界數據輔助臨床評價獲得CDE上市批準。隨著相關指導原則落地，更多研發需求和利益驅動，真實世界研究未來將越來越完善。
從創新進展來看，安信證券梳理發現，自身免疫、減重、NASH、乙肝、阿爾茲海默癥、腫瘤免疫新靶點等領域均有望在2023年迎來重要進展。
而在處于研發早期但備受關注的細胞治療、基因治療領域，柳鵬程認為，能否迎來重要進展，一方面看科研進度，另一方面看市場情況?？蒲蟹矫娌挥脫?，總歸有中國科研人員愿意投入這條技術路線。市場決定了多少和快慢的程度，如果資本熱情不高或者市場短期內需求低，研發進度會被拖慢。
參考資料：
2022年CDE藥審報告：7911個品種獲受理，恒瑞、正大天晴、石藥….藥智網.2023.1.13
從CDE指導原則看，2022年監管者在關注什么？研發客.2023.1.9
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作者：吳妮
